韦德 1946

發布者:校網新聞管理員發布時間:2022-12-16浏覽次數:10

2022年12月16日,我校生殖医学国家重点实验室胡志斌、沈洪兵课题组在国际顶尖医学期刊《自然·医学》(Nature Medicine)上发表了题为“经囊胚期移植的辅助生殖子代的白细胞端粒长度”(Leukocyte telomere length in children born following blastocyst-stage embryo transfer)的研究论文。



近年来,随着人类辅助生殖技术(assisted reproductive technology,ART)的快速发展,我国的ART治疗总周期数逐年上升。然而,一些研究已经发现辅助生殖子代的早产、低出生体重、出生缺陷等不良出生和近期健康结局的发生率显著高于自然妊娠子代。除近期健康问题外,由于辅助技术发展时间尚短,辅助生殖子代的不良中远期健康结局尚缺乏系统评估。此外,不良结局的发生是不孕不育相关的其他因素(如高龄等)所导致,还是ART技术本身所致也尚无明确结论。端粒作为基因组中一段位于染色体末端的重复序列,其长度会随着年龄逐渐缩短,因此被普遍认为是哺乳动物细胞和机体衰老的重要标志,现有的流行病学证据已经提示端粒长度与心血管、代谢、肿瘤等年龄相关性疾病之间的关联。那么,ART助孕子代的端粒长度与自然妊娠子代是否存在差异?此外,父母的疾病、ART方案及用药等是否可影响辅助生殖子代的端粒长度?

團隊首先基于前期構建的365個核心家系(包括父母及子代)全基因組測序(WGS)數據(包括160個輔助生殖家庭和205個自然妊娠家庭)對個體的端粒長度進行估算。研究發現輔助生殖組的子代在1歲時端粒長度顯著短于自然妊娠組。進一步在輔助生殖組中進行分析後發現,囊胚期移植(即體外將胚胎培養至5-7天後移植)組的子代端粒長度顯著短于卵裂期移植(即體外將胚胎培養至2-3天後移植)組,而卵裂期移植組的子代端粒長度與自然妊娠組則無顯著差異。除此之外,未發現父母的疾病、其他ART方案及用藥等因素與子代端粒長度的關聯。隨後,研究納入了來自全國5個生殖中心共586個輔助生殖子代進行驗證,同樣發現囊胚期移植組的子代端粒長度較卵裂期移植組子代更短。


囊胚期移植與輔助生殖子代端粒長度的關聯


團隊進一步構建了小鼠模型模擬胚胎的體外培養過程,探討子代端粒縮短的潛在機制。研究發現囊胚期移植組子代小鼠的外周血及多種主要組織(包括腦、心、腸、肝、腎和肺組織)端粒長度均顯著短于卵裂期移植組,小鼠成年後(即6月齡)這種端粒長度的差異仍然存在。隨後進一步比較了兩種不同培養策略下胚胎早期的端粒酶活性,發現體外培養的早期囊胚中端粒酶活性顯著下降,提示囊胚期端粒酶活性的降低可能是端粒縮短的潛在原因。


經囊胚期移植和卵裂期移植的小鼠在不同發育階段端粒長度及端粒酶活性差異


綜上所述,該研究在多中心的前瞻性出生隊列中發現移植胚胎在體外的培養時間與1歲子代的端粒長度相關。小鼠模型提示,作爲端粒延長的關鍵時期,囊胚期端粒酶活性的降低可能是子代端粒縮短的潛在原因。該發現提示有必要系統評估胚胎體外培養對子代的中遠期健康結局産生的影響,優化輔助生殖方案,爲我國的優生優育和人口健康奠定科學基礎。

論文共同第一作者王铖副教授、顧亞雲副教授、周俊博士、臧捷博士、淩秀鳳主任、李紅主任來自我校生殖醫學國家重點實驗室、公共衛生學院、生物醫學工程與信息學院、附屬南京婦産醫院生殖醫學中心、附屬蘇州醫院生殖遺傳中心。我校生殖醫學國家重點實驗室胡志斌主任爲通訊作者。常州市婦幼保健院的陳莉團隊、華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院的徐蓓團隊、廣西壯族自治區婦幼保健院的張波團隊及我校生殖醫學國家重點實驗室的多位專家對本研究給予了大力支持。

(素材來源/胡志斌、沈洪兵課題組)