韦德 1946

發布者:校網新聞管理員發布時間:2022-11-21浏覽次數:1144

11月17日,我校基础医学院张志远教授课题组和陆军军医大学全军免疫学研究所张志仁教授课题组在《欧洲分子生物学学会期刊》(EMBO Journal)发表题为《外周巨噬细胞中的促红细胞生成素信号是系统性清除β淀粉样蛋白所必需的》(Erythropoietin signaling in peripheral macrophages is required for systemic β-amyloid clearance”)的研究论文,揭示了外周巨噬细胞中促红细胞生成素 (Erythropoietin, EPO) 信号介导系统性β淀粉样蛋白(Aβ)清除的机制及其对阿尔茨海默病发病和病程进展的重要意义和作用。



清除腦內神經毒性Aβ一直是緩解和治療阿爾茨海默病的主要策略。然而,中樞內直接清除Aβ的幹預方法卻存在諸多的不良反應和不便之處。張志遠教授課題組獨辟蹊徑,嘗試通過外周清除Aβ來促進中樞Aβ外流,進而間接減少腦內Aβ沈積並改善相關神經病理改變和認知功能。該研究發現了調控外周巨噬細胞清除Aβ的機制,從而爲阿爾茨海默病的有效治療提供了新思路。

最新的多项散发性阿尔茨海默病患者全基因关联研究(GWAS)研究强调了免疫细胞异常与阿尔茨海默病发病的相关性,然而以往单核巨噬细胞系统清除Aβ的研究主要聚焦于浸润和侵入到大脑中的很少量细胞,而更多外周巨噬细胞的相关作用仍然是未知的。同时,课题组的前期研究表明激活促红细胞生成素(Erythropoietin, EPO)受体能抑制巨噬细胞中的炎症基因表达,并促进其吞噬等重要作用。

在此基礎上,該論文進一步發現EPO可通過激動過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARγ)促進巨噬細胞吞噬降解Aβ,並抑制由Aβ引起的炎症反應。條件性敲除外周巨噬細胞EPO受體則升高了外周及中樞的Aβ水平,進而加重阿爾茨海默病模型小鼠相關病理損傷及認知行爲缺陷。並且,該研究發現,相較于年輕阿爾茨海默病模型小鼠,老齡阿爾茨海默病小鼠外周巨噬細胞EPOR信號通路顯著下調;而外源性EPO可逆轉老齡阿爾茨海默病小鼠外周巨噬細胞EPOR信號缺陷,提高巨噬細胞吞噬功能,減緩阿爾茨海默病病理進程。同時,該研究驗證了一種無促紅副作用的EPO類似物,大大提高了此機制的成藥性和臨床應用可能。本項研究提出,Aβ的外周清除有助于降低腦內Aβ水平,減緩阿爾茨海默病相關神經病理改變,同時也對外周巨噬細胞參與系統性Aβ清除的具體機制及其與阿爾茨海默病的發病和病理進展的關聯有了更清晰的認識,爲阿爾茨海默病相關治療新藥物的研究提供新策略。



我校基礎醫學院病理學系講師徐璐與碩士研究生李磊爲該論文的共同第一作者,南京醫科大學張志遠教授和陸軍軍醫大學張志仁教授爲共同通訊作者。南京醫科大學生殖國家重點實驗室胡凡爲本研究提供了重要支持。本研究由國家自然科學基金和江蘇省雙創團隊項目資助。

原文鏈接:https://doi.org/10.15252/embj.2022111038

                       (供稿/张志远课题组;审核/高威)